الفهرس 
IntroductionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 238 |  |  |
| | | from | 238 | | |
Abstract
يعتبر القصور الإدراكي اللاحق للعلاج الكيميائي هو الضعف المعرفي الناتج عن العلاج الكيميائي. ومن المؤسف أن يعاني قرابة ال ٢٠ إلى ٣٠ بالمائة من الأشخاص الذين يتلقون العلاج من الضعف الإدراكي ومشاكل بالذاكرة والطلاقة وضعف بالقدرات العقلية الأخرى. وقد اكتشفت هذه الظاهرة لأول مرة عند تقييم عدد كبير من الناجيات من سرطان الثدي واكتشاف تعرضهم للأعراض السابقة. تشمل أنظمة الجسم الأكثر تعرضا لهذه الظاهرة الذاكرة البصرية والدلالية والانتباه والتنسيق الحركي. قد يعاني مريض العلاج الكيميائي من صعوبة في فهم واتخاذ القرارات كما يمكن أن تقل جودة حياته.
يعتبر ميثوتريكسيت من أحد الأدوية المضادة للأورام الأكثر شيوعا. ومن الممكن إعطائه مباشرة في السائل النخاعي ويستخدم لعلاج اورام الجهاز العصبي المركزي وسرطانات الدم. ويعتبر الشبه في التركيب الكيميائي بينه وبين حمض الفوليك هو السبب الرئيسي لتمكنه من تحقيق دوره حيث يمنع عمل الانزيم الذي يختزل ثنائي هيدروفولات.
ويعد هذا الانزيم هو المسئول الأساسي لتحويل ثنائي هيدروفولات الي رباعي هيدروفولات وهذا أمر مهم لتكوين البيورين والبيريميدين الأساسيين لتشكيل الحمض النووي اللازم لتكاثر الخلايا. تم تصنيع ميثوتريكسيت لأول مرة عام ١٩٤٠ ومن الجدير بالذكر أيضا انه يمكن استخدامه كمضاد للروماتيزم لأنه يمنع تكاثر الخلايا الليمفاوية والالتهابية الأخرى.
ولكن للميثوتريكسيت آثارا جانبية مرتبطة بالجهاز العصبي. ولقد تم تقسيم سميته العصبية الي انها حادة أو تحت الحادة أو مزمنة.
السمية الحادة:
وعادة ما تظهر خلال ساعات من إعطاء جرعة عالية من ميثوتريكسيت على شكل ارتباك وتعب وصداع حاد وغثيان ودوار. من الممكن اختفاء هذه الأعراض ورجوع المريض الي حالته الطبيعية بالرغم من اكتشاف بعض الوفيات الناتجة عن هذا النوع من السمية.
السمية التحت الحادة:
وتظهر خلال أيام الي أسابيع من بداية العلاج على شكل ألم في الساقيين وتغيرات حسية وضعف في المثانة وفي بعض الأحيان يعاني بعض المرضي من شلل نصفي.
السمية المزمنة:
تظهر خلال أشهر الي سنوات من العلاج ويعاني فيها المريض من تغيرات في الشخصية وخرف تدريجي وتشنج وذهول.
يتم استخدام حمض الفوليك (Folinic acid) كجزء أساسي من الخطة العلاجية لإنقاذ باقي خلايا الجسم السليمة من سمية ميثوتريكسيت.
في عام١٩٦٠، تم إثبات أن إنتاج خلايا جديدة في الدماغ لا يقتصر على الخلايا الدبقية ولكن هناك استمرار في إنتاج الخلايا العصبية. وقد تلقت هذه الخلايا العصبية مؤخرا الكثير من الاهتمام. وقد أظهرت الدراسات أن الخلايا الجذعية تنتج باستمرار خلايا عصبية جديدة في العديد من مناطق الدماغ، وأبرزها المنطقة دون البطينية، التي تبطن البطينين الجانبيين، والمنطقة الحبيبية الفرعية للتلفيف المسنن الحصين. بما أن الحصين يشارك في التعلم والذاكرة، يقترح أن تكون الخلايا العصبية في الحصين تلعب دورا وظيفيا في الإدراك والذاكرة.
يؤثر ميثوتريكسيت سلبا على تكاثر خلايا الحصين الذي قد يلعب دورا مساهما في التدهور المعرفي الذي لوحظ مع أخذ جرعات منه. كما وجد انه يزيد من الانزيمات المسببة للالتهاب بما في ذلك السايكلو أوكسيجنيز ٢ وأكسيد النيتريك سينسيز المستحث. تشير هذه النتائج إلى أن التأثير العصبي الحاد لـميثوتريكسيت يؤدي إلى خلل في الحصين بما في ذلك السلوكيات الشبيهة بالاكتئاب وعجز الذاكرة.
ومن ناحية أخري، يعد اريثروبويتين بروتين سكري يتم إنتاجه في الكبد بينما يتم إنتاج خلايا الدم في هذا العضو أيضا في الجنين ولكن بعد الولادة يصبح موقع إنتاج اريثروبيوتين الرئيسي الكلي. وقد تم إثبات أن اريثروبيوتين له دورا في تعزيز وتحفيز تكوين الخلايا العصبية. كما أنه يحد من إصابة الخلايا ويمنع إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية. ويعتبر ذو دور فعال في مواجهة الإجهاد التأكسدي. ولا يقتصر دور اريثروبيوتين على تكوين خلايا الدم بل له مستقبل واعد في الحماية العصبية.
ولتوسيع نطاق الدراسات ذات الصلة تهدف الدراسة الحالية إلى تقييم التأثير الواقي للأعصاب المحتمل لإريثروبويتين على السمية العصبية المستحثة بالميثوتريكسيت في الجرذان واستكشاف الآليات الأساسية.
هدف البحث:
الهدف من هذه الدراسة هو تقييم التأثير الواقي للأعصاب المحتمل لإريثروبويتين ضد السمية العصبية المستحثة بميثوتريكسيت في الجرذان واستكشاف الآليات المحتملة.
آليات البحث:
وقد تم تصميم الدراسة بهدف تحديد الآلية المحتملة للتأثير الواق للأعصاب للإريثروبويتين ضد الضرر المستحث بالميثوتريكسيت وقد تم تقسيم الفئران إلى ٤ مجموعات: -
المجموعة الأولي: تعتبر المجموعة الضابطة وقد تم إعطاء الجرذان محلول الملح ف البطن لمدة ١٠ أيام متتالية وجرعة إضافية من محلول الملح في اليوم السادس من التجربة.
المجموعة الثانية (مجموعة الميثوتريكست): تم إعطاء الجرذان الميثوتريكسيت في البطن مرة واحدة في اليوم السادس من التجربة بجرعة ٢٠مجم/كجم.
المجموعة الثالثة (مجموعة الميثوتريكست+ الإريثروبويتين): تم إعطاء الجرذان الميثوتريكسيت في البطن مرة واحدة في اليوم السادس من التجربة بجرعة ٢٠مجم/كجم وتم اعطائهم الإريثروبويتين لمدة ١٠ أيام متتالية في البطن بجرعة ٥٠٠ وحدة/كجم.
المجموعة الرابعة (مجموعة الإريثروبويتين): تم إعطاء الجرذان الإريثروبويتين لمدة ١٠ أيام متتالية في البطن بجرعة ٥٠٠ وحدة/كجم.
القياسات:
-الاختبارات السلوكية
التجنب السلبي
الحركة
متاهة موريس المائية
Y- متاهة
-تقييم التنكس العصبي
صبغة الهيماتوكسيلين والأيوسين
- تقييم مستوي الاستيل كوليناستريز
-تقييم المؤشرات الحيوية للأكسدة
مستوي الان ار اف- ٢
مستوي اوكسچنيز الهيم- ١
-تقييم علامات موت الخلايا المبرمج
كاسبيز-٣
الباكس
البي سي ال-٢
البي- ٥٣
-تقييم الالتهام الذاتي
البي-٦٢
بكلين-١
-تقييم مستويات
السيرتوين-١
الفوكس-٣أ
pAKT
microRNA-34a
- تقييم تكوين الخلايا العصبية
Ki-67
ويمكن تلخيص ما توصلت إليه هذه الدراسة كما يلي:
الدراسة الآلية
١-أدى استخدام الميثوتريكسات إلى زيادة نشاط إنزيم الاستيل كولين استريز في الحصين بينما ساعد تناول الايريثروبيوتين على انخفاض هذا النشاط.
٢ -أظهرت النتائج أن الميثوتريكسات أدى إلى ارتفاع مستوى كاسبيز ٣ و بي ٥٣ و الباكس وانخفاض مستوى بي سي إل ٢ في الحصين مقارنةً بالمجموعة الضابطة، بينما منع استخدام الايريثروبيوتين كل هذه التغيرات.
٣- أظهر نتائج قياس مستوى تمثيل البروتينات أن تناول الميثوتريكسات أدى إلى ارتفاع مستوى تمثيل بروتين البي ٦٢ بينما أدي إلي خفض مستوى تمثيل بروتين-بكلين ١وسيرت ١وفوكس ٣أ وبي إي كي تي في الحصين مقارنةً بالمجموعة الضابطة، وتمكن استخدام الايريثروبيوتين من منع هذا التأثير.
٤-أوضحت هذه الدراسة أن تناول الميثوتريكسات أدى إلى خفض مستوى كل من الإن ار إف ٢ واوكسيچيناز الهيم ١
و “Ki67”في الحصين مقارنةً بالمجموعة الضابطة، بينما ساعد تناول الايريثروبيوتين على ارتفاعهم.
٥- كما أوضحت هذه الدراسة أن تناول الميثوتريكسيت أدي إلي ارتفاع مستوي miRNA-34a في الحصين مقارنة بالمجموعة الضابطة، بينما ساعد تناول الايرثروبيوتين علي خفضه.
في ضوء النتائج السابق ذكرها، يمكن التوصل إلى الاستنتاجات التالية:
١-أمكن إحداث نموذج تجريبي للقصور الإدراكي اللاحق للعلاج الكيميائي عن طريق حقن ” ميثوتريكسيت ” في الجرذان.
٢-نجح تناول الجرذان للإريثروبيوتين في تحسين الأعراض السلوكية والتغيرات النسيجية.
٣-أوضحت الدراسة الآلية أن تناول ٥٠٠ وحدة / كجم من إريثروبيوتين يوميًا لمدة عشرة أيام متتالية نجح في تقليل الإجهاد التأكسدي والموت الخلوي المبرمج والتهاب الأعصاب الناتج عن استخدام ” ميثوتريكسيت ”.
٤-تشير الدراسة الحالية إلى أن ” الإريثروبيوتين ” يمكن أن يصبح دواءً واعداً للتغلب على للقصور الإدراكي اللاحق للعلاج الكيميائي ، وكذلك تلقى بعض الضوء على الآليات المحتملة المسئولة عن تأثيره الواقي للأعصاب.
يوصى بدراسات أخرى لإثبات تطبيق استخدام ” الإريثروبيوتين ” إكلينيكياً على مرضى القصور الإدراكي اللاحق للعلاج الكيميائي.
يعتبر القصور الإدراكي اللاحق للعلاج الكيميائي هو الضعف المعرفي الناتج عن العلاج الكيميائي. ومن المؤسف أن يعاني قرابة ال ٢٠ إلى ٣٠ بالمائة من الأشخاص الذين يتلقون العلاج من الضعف الإدراكي ومشاكل بالذاكرة والطلاقة وضعف بالقدرات العقلية الأخرى. وقد اكتشفت هذه الظاهرة لأول مرة عند تقييم عدد كبير من الناجيات من سرطان الثدي واكتشاف تعرضهم للأعراض السابقة. تشمل أنظمة الجسم الأكثر تعرضا لهذه الظاهرة الذاكرة البصرية والدلالية والانتباه والتنسيق الحركي. قد يعاني مريض العلاج الكيميائي من صعوبة في فهم واتخاذ القرارات كما يمكن أن تقل جودة حياته.
يعتبر ميثوتريكسيت من أحد الأدوية المضادة للأورام الأكثر شيوعا. ومن الممكن إعطائه مباشرة في السائل النخاعي ويستخدم لعلاج اورام الجهاز العصبي المركزي وسرطانات الدم. ويعتبر الشبه في التركيب الكيميائي بينه وبين حمض الفوليك هو السبب الرئيسي لتمكنه من تحقيق دوره حيث يمنع عمل الانزيم الذي يختزل ثنائي هيدروفولات.
ويعد هذا الانزيم هو المسئول الأساسي لتحويل ثنائي هيدروفولات الي رباعي هيدروفولات وهذا أمر مهم لتكوين البيورين والبيريميدين الأساسيين لتشكيل الحمض النووي اللازم لتكاثر الخلايا. تم تصنيع ميثوتريكسيت لأول مرة عام ١٩٤٠ ومن الجدير بالذكر أيضا انه يمكن استخدامه كمضاد للروماتيزم لأنه يمنع تكاثر الخلايا الليمفاوية والالتهابية الأخرى.
ولكن للميثوتريكسيت آثارا جانبية مرتبطة بالجهاز العصبي. ولقد تم تقسيم سميته العصبية الي انها حادة أو تحت الحادة أو مزمنة.
السمية الحادة:
وعادة ما تظهر خلال ساعات من إعطاء جرعة عالية من ميثوتريكسيت على شكل ارتباك وتعب وصداع حاد وغثيان ودوار. من الممكن اختفاء هذه الأعراض ورجوع المريض الي حالته الطبيعية بالرغم من اكتشاف بعض الوفيات الناتجة عن هذا النوع من السمية.
السمية التحت الحادة:
وتظهر خلال أيام الي أسابيع من بداية العلاج على شكل ألم في الساقيين وتغيرات حسية وضعف في المثانة وفي بعض الأحيان يعاني بعض المرضي من شلل نصفي.
السمية المزمنة:
تظهر خلال أشهر الي سنوات من العلاج ويعاني فيها المريض من تغيرات في الشخصية وخرف تدريجي وتشنج وذهول.
يتم استخدام حمض الفوليك (Folinic acid) كجزء أساسي من الخطة العلاجية لإنقاذ باقي خلايا الجسم السليمة من سمية ميثوتريكسيت.
في عام١٩٦٠، تم إثبات أن إنتاج خلايا جديدة في الدماغ لا يقتصر على الخلايا الدبقية ولكن هناك استمرار في إنتاج الخلايا العصبية. وقد تلقت هذه الخلايا العصبية مؤخرا الكثير من الاهتمام. وقد أظهرت الدراسات أن الخلايا الجذعية تنتج باستمرار خلايا عصبية جديدة في العديد من مناطق الدماغ، وأبرزها المنطقة دون البطينية، التي تبطن البطينين الجانبيين، والمنطقة الحبيبية الفرعية للتلفيف المسنن الحصين. بما أن الحصين يشارك في التعلم والذاكرة، يقترح أن تكون الخلايا العصبية في الحصين تلعب دورا وظيفيا في الإدراك والذاكرة.
يؤثر ميثوتريكسيت سلبا على تكاثر خلايا الحصين الذي قد يلعب دورا مساهما في التدهور المعرفي الذي لوحظ مع أخذ جرعات منه. كما وجد انه يزيد من الانزيمات المسببة للالتهاب بما في ذلك السايكلو أوكسيجنيز ٢ وأكسيد النيتريك سينسيز المستحث. تشير هذه النتائج إلى أن التأثير العصبي الحاد لـميثوتريكسيت يؤدي إلى خلل في الحصين بما في ذلك السلوكيات الشبيهة بالاكتئاب وعجز الذاكرة.
ومن ناحية أخري، يعد اريثروبويتين بروتين سكري يتم إنتاجه في الكبد بينما يتم إنتاج خلايا الدم في هذا العضو أيضا في الجنين ولكن بعد الولادة يصبح موقع إنتاج اريثروبيوتين الرئيسي الكلي. وقد تم إثبات أن اريثروبيوتين له دورا في تعزيز وتحفيز تكوين الخلايا العصبية. كما أنه يحد من إصابة الخلايا ويمنع إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية. ويعتبر ذو دور فعال في مواجهة الإجهاد التأكسدي. ولا يقتصر دور اريثروبيوتين على تكوين خلايا الدم بل له مستقبل واعد في الحماية العصبية.
ولتوسيع نطاق الدراسات ذات الصلة تهدف الدراسة الحالية إلى تقييم التأثير الواقي للأعصاب المحتمل لإريثروبويتين على السمية العصبية المستحثة بالميثوتريكسيت في الجرذان واستكشاف الآليات الأساسية.
هدف البحث:
الهدف من هذه الدراسة هو تقييم التأثير الواقي للأعصاب المحتمل لإريثروبويتين ضد السمية العصبية المستحثة بميثوتريكسيت في الجرذان واستكشاف الآليات المحتملة.
آليات البحث:
وقد تم تصميم الدراسة بهدف تحديد الآلية المحتملة للتأثير الواق للأعصاب للإريثروبويتين ضد الضرر المستحث بالميثوتريكسيت وقد تم تقسيم الفئران إلى ٤ مجموعات: -
المجموعة الأولي: تعتبر المجموعة الضابطة وقد تم إعطاء الجرذان محلول الملح ف البطن لمدة ١٠ أيام متتالية وجرعة إضافية من محلول الملح في اليوم السادس من التجربة.
المجموعة الثانية (مجموعة الميثوتريكست): تم إعطاء الجرذان الميثوتريكسيت في البطن مرة واحدة في اليوم السادس من التجربة بجرعة ٢٠مجم/كجم.
المجموعة الثالثة (مجموعة الميثوتريكست+ الإريثروبويتين): تم إعطاء الجرذان الميثوتريكسيت في البطن مرة واحدة في اليوم السادس من التجربة بجرعة ٢٠مجم/كجم وتم اعطائهم الإريثروبويتين لمدة ١٠ أيام متتالية في البطن بجرعة ٥٠٠ وحدة/كجم.
المجموعة الرابعة (مجموعة الإريثروبويتين): تم إعطاء الجرذان الإريثروبويتين لمدة ١٠ أيام متتالية في البطن بجرعة ٥٠٠ وحدة/كجم.
القياسات:
-الاختبارات السلوكية
التجنب السلبي
الحركة
متاهة موريس المائية
Y- متاهة
-تقييم التنكس العصبي
صبغة الهيماتوكسيلين والأيوسين
- تقييم مستوي الاستيل كوليناستريز
-تقييم المؤشرات الحيوية للأكسدة
مستوي الان ار اف- ٢
مستوي اوكسچنيز الهيم- ١
-تقييم علامات موت الخلايا المبرمج
كاسبيز-٣
الباكس
البي سي ال-٢
البي- ٥٣
-تقييم الالتهام الذاتي
البي-٦٢
بكلين-١
-تقييم مستويات
السيرتوين-١
الفوكس-٣أ
pAKT
microRNA-34a
- تقييم تكوين الخلايا العصبية
Ki-67
ويمكن تلخيص ما توصلت إليه هذه الدراسة كما يلي:
الدراسة الآلية
١-أدى استخدام الميثوتريكسات إلى زيادة نشاط إنزيم الاستيل كولين استريز في الحصين بينما ساعد تناول الايريثروبيوتين على انخفاض هذا النشاط.
٢ -أظهرت النتائج أن الميثوتريكسات أدى إلى ارتفاع مستوى كاسبيز ٣ و بي ٥٣ و الباكس وانخفاض مستوى بي سي إل ٢ في الحصين مقارنةً بالمجموعة الضابطة، بينما منع استخدام الايريثروبيوتين كل هذه التغيرات.
٣- أظهر نتائج قياس مستوى تمثيل البروتينات أن تناول الميثوتريكسات أدى إلى ارتفاع مستوى تمثيل بروتين البي ٦٢ بينما أدي إلي خفض مستوى تمثيل بروتين-بكلين ١وسيرت ١وفوكس ٣أ وبي إي كي تي في الحصين مقارنةً بالمجموعة الضابطة، وتمكن استخدام الايريثروبيوتين من منع هذا التأثير.
٤-أوضحت هذه الدراسة أن تناول الميثوتريكسات أدى إلى خفض مستوى كل من الإن ار إف ٢ واوكسيچيناز الهيم ١
و “Ki67”في الحصين مقارنةً بالمجموعة الضابطة، بينما ساعد تناول الايريثروبيوتين على ارتفاعهم.
٥- كما أوضحت هذه الدراسة أن تناول الميثوتريكسيت أدي إلي ارتفاع مستوي miRNA-34a في الحصين مقارنة بالمجموعة الضابطة، بينما ساعد تناول الايرثروبيوتين علي خفضه.
في ضوء النتائج السابق ذكرها، يمكن التوصل إلى الاستنتاجات التالية:
١-أمكن إحداث نموذج تجريبي للقصور الإدراكي اللاحق للعلاج الكيميائي عن طريق حقن ” ميثوتريكسيت ” في الجرذان.
٢-نجح تناول الجرذان للإريثروبيوتين في تحسين الأعراض السلوكية والتغيرات النسيجية.
٣-أوضحت الدراسة الآلية أن تناول ٥٠٠ وحدة / كجم من إريثروبيوتين يوميًا لمدة عشرة أيام متتالية نجح في تقليل الإجهاد التأكسدي والموت الخلوي المبرمج والتهاب الأعصاب الناتج عن استخدام ” ميثوتريكسيت ”.
٤-تشير الدراسة الحالية إلى أن ” الإريثروبيوتين ” يمكن أن يصبح دواءً واعداً للتغلب على للقصور الإدراكي اللاحق للعلاج الكيميائي ، وكذلك تلقى بعض الضوء على الآليات المحتملة المسئولة عن تأثيره الواقي للأعصاب.
يوصى بدراسات أخرى لإثبات تطبيق استخدام ” الإريثروبيوتين ” إكلينيكياً على مرضى القصور الإدراكي اللاحق للعلاج الكيميائي.