الفهرس 
Prevalence of dementiaOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 193 |  |  |
| | | from | 193 | | |
Abstract
Chronic stress has become a common problem that cannot be ignored and has become an important risk factor for the onset of many diseases. Responses to chronic stress are systemic reactions involving multiple organs and can induce symptoms such as depression, cognitive impairment, cardiovascular disease, immune dysfunctions, impaired reproductive ability, bone loss, and reduced life expectancy.
Aim: The present study was designed to investigate the effect of chronic restraint stress on the cognitive function in male albino rats, further to demonstrate its relation to amyloid and tau protein accumulation.
Methods: 24-albino male wistar rats were divided into 2 groups as Control group and chronic restraint stress (CRS) subjected group (done by restraining rats for 3 hours daily for 4 weeks). Body weight, morris water maze test (MWM) and brain levels of p tau and amyloid beta were investigated
Results: CRS increased body weight significantly in week 4 and increased latency time as observed in MWM test compared to control group. Additionally, p tau and amyloid beta levels in CRS group were significantly increased.
Conclusion: chronic stress is able to accelerate the appearance of Alzheimer’s disease (AD) Changes upon chronic stress in the brain were related to accumulation of β-amyloid, TAU hyperphosphorylation in males
مرض الزهايمر (AD) هو مرض تنكسي عصبي تدريجي مزمن، وهو السبب السادس للوفاة، ويتألف من أكثر من ثلثي جميع حالات الخرف فهو مرتبط بعوامل خطر متعددة أهما الاستعداد الوراثي APO E4وداء السكري والتوتر المزمن مما يؤدي إلى صعوبة التعلم والذاكرة وان تراكم تكتلات بيتا أميلويد داخل وخارج الخلايا والتشابك الليفي العصبي لبروتين تاو الفسفوري الذي يرتبط بالأنابيب الدقيقة تمثل آلية مقترحه لربط التتر المزمن بالخرف.
ان التوتر المزمن له تأثير سلبي على التعلم والذاكرة. وهناك العديد من الدراسات التى أشارت الى الاليات الأساسية المختلفة التي يؤثر من خلالها الإجهاد المزمن على الفيسيولوجيا المرضية لمرض الازهايمر بما في ذلك مقاومة الأنسولين والإجهاد التأكسدي والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا من خلال ارتفاع الجلوكوكورتيكويد المزمن. وبالتالي، هناك ما يبرر معرفة أعمق حول الأساس البيولوجي العصبي لتحسين خيارات العلاج.
تعتبر إشارات الأنسولين مهمة للتطور والوظيفة الإدراكية للحصين منها Akt وmTOR فهما مكونان مهمان من مسار إشارات الأنسولين. قد يكون التنشيط المزمن لـ mTOR غير المقيد بواسطة Akt مسؤولاً عن استمرار الخلل الأيضي الذي يتسبب في انهيار الحاجز الدموي الدماغي، وفرط فسفرة تاو وتشكيل لويحات الشيخوخة في مرض الخرف.
ان دواء الدباجليفلوزين هو مثبط انتقائي لSGLT2 يخفض مستوى الجلوكوز بشكل مستقل عن الأنسولين، عن طريق الحد من إعادة امتصاص الكلى للجلوكوز. وقد تم التعرف على مستقبلات SGLT2 في الحُصين والمخيخ وفي الخلايا البطانية للحاجز الدموي الدماغي (BBB). قد يكون هذا التوزيع دليلا يشير إلى دورها الوقائى فى الحماية العصبية، وقد تميز الدواء بخصائص مضادة للأكسدة / مضادة للموت المبرمج للخلايا، وبهذا قد يكون له دور وقائى للأعصاب في نماذج الفئران للصرع وضعف الإدراك الناجم عن السمنة.
في الوقت الراهن،لايوجد دواء للوقاية من مرض الزهايمر أو علاجه، وقد تمت الموافقة على عدد قليل من الأدوية من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج أعراض مرض الزهايمر مثل مثبطات إنزيم الكولينستريز ومضادات N-methyl d-aspartate (NMDA) في الآونة الأخيرة، Dapagliflozin من خلال تأثيره علي زياده الحساسية للأنسولين حيث يقوم بتحسين إشارات الأنسولين عن طريق تعزيز جين BDNF جنبًا إلى جنب مع تقليل Akt و mTOR، وتأثيره المضاد للأكسده حيث يقوم بتقليل MDA وزيادة GSH، وتحسين وظيفة الميتوكوندريا عن طريق زيادة تصنيع ATP و زيادة نشاط CCO، مما يجعل له تأثيرات واعدة على الحد من تطور مرض الزهايمر وأعراضه، ويحسن الوظائف المعرفية لدى مرضى الزهايمر.
تصميم:
تم تصميم دراستنا لاكتشاف الأثار المحتملة لـلتعرض للضغط المزمن على التعلم والذاكرة، وآثار العلاج المزمنة بداباجليفلوزين. علاوة على ذلك، تقييم الآليات الجزيئية المحتملة في التعرض لضغط النفس المزمن في ذكور الجرذان.
تم تقسيم ثمانية وأربعين ذكور الفئران بشكل عشوائي إلى أربع مجموعات (ع= 12) ؛المجموعة الضابطة، مجموعة التعرض للضغط المزمن، المجموعة المعرضه للضغط المزمن و المعالجة بـ DGF، مجموعة DGF فقط. بعد أربعة أسابيع، يتم تقييم وزن الجسم، تقييم صعوبات التعلم وضعف الذاكرة (اختبار متاهة موريس، اختبار متاهة Y)، التقييم البيوكيميائي والنسيجي للحصين.
يمكن تلخيص النتائج على النحو التالي:
تسبب التوتر المزمن كنتيجه للحبس (CRS) في أعراض ضعف الذاكرة و التعلم (انخفاض نسبة التغيير التلقائي في اختبار متاهة Y وتقليل زمن الوصول مع زيادة الوقت الذي يقضيه في الربع المستهدف في اختبار متاهه موريس MWM)) بالإضافة إلى التغيرات التنكسية العصبية في CA1 للحصين مع اضطرابات التمثيل الغذائي (زيادة الجلوكوز، الكورتيزول، HOMA-IR مع انخفاض إفراز الأنسولين)، ضعف مسار إشارات الأنسولين (زيادةp-Akt، p-mTOR)، زياده الأكسدة (زيادة MDA وخفض GSH)، واختلال وظائف الميتوكوندريا (انخفاض تصنيع ATP ونشاط إنزيم CCO). كان هذا مصحوبًا بظهور تغييرات مشابهه لمرض الزهايمر مع زيادة أميلويد بيتا و تاو الفسفوري جنبًا إلى جنب مع انخفاض جين BDNF مما يؤكد حدوث مرض الزهايمر. أدى علاج داباجليفلوزين المزمن إلى تحسين الأداء المعرفي في الفئران المعالجة (زيادة نسبة SAP في اختبار متاهة Y وتقليل زمن الوصول مع زيادة الوقت الذي يقضيه في الربع المستهدف في في اختبار متاهه موريس MWM)) مع انخفاض في التغييرات التنكسية العصبية الناتجة عن التوتر المزمن في CA1، عن طريق تصحيح التمثيل الغذائي (انخفاض الجلوكوز والكورتيزول و HOMA-IR)، وتحسين حساسية الأنسولين مع تعزيز مسار إشارات الأنسولين (انخفاضp-Akt ، p-mTOR)، إلى جانب تأثيره كمضاد للأكسدة (انخفاض MDA وزيادة GSH) وتحسين وظائف الميتوكوندريا (انخفاض تصنيع ATP وتحفيز نشاط إنزيم CCO) مع تناقصamyloid beta و phosphorylated tau وزيادة جين BDNF مما يؤدي إلى الحد من التغييرات المشابهه لمرض الزهايمر الناجمة عن التوتر المزمن.
خاتمة
تسلط هذه الدراسة الضوء على الآثار الإيجابية لداباجليفلوزين في علاج ضعف التعلم وضعف الذاكرة الناجم عن التوتر المزمن. فقد قام بتحسين الوظائف المعرفية، التنكس العصبي، حساسية الأنسولين مع تعزيز مسار إشارات الأنسولين، الأكسدة، اختلال وظائف الميتوكوندريا، تحسين التغيرات المشابه للزهايمر، مما يدل على دور عقار داباجليفلوزين المحتمل في نموذج ضعف التعلم و الذاكرة كنتيجه للتوتر المزمن الناجم عن حبس ذكور الجرذان.
التوصيات
قد يمثل Dapagliflozin إمكانات علاجية جديدة في ضعف الإدراك والتي تحتاج إلى مزيد من الدراسات السريرية والتجريبية.
هناك حاجة إلى مزيد من البحث للتحقيق في الآليات المختلفة لداباجليفلوزين لتعزيز الوظائف المعرفية في التوتر المزمن