الفهرس 
Animal modelsOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 199 |  |  |
| | | from | 199 | | |
Abstract
يعد مرض الشلل الرعاش ثاني أكثر الاضطرابات العصبية شيوعًا، المرتبطة بالعمر بعد مرض الزهايمر. يتجلى سريريًا في الارتجاف اثناء الارتخاء، بطء الحركة، الصلابة و التيبس. السمات المميزة لشلل الرعاش هى فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء. بالإضافة إلى وجود ”أجسام ليوي” التى تعتبر مشتملات بروتينية داخل الخلايا العصبية و تتكون أساسًا من بروتين ”الألفا سينوكلين”. الأسباب الرئيسية لتطوير شلل الرعاش غير معروفة جيدًا ولكن من المحتمل أن تكون ناتجة عن عوامل وراثية وبيئية. هناك العديد من الآليات الكامنة وراء التسبب في هذا المرض مثل الالتهاب العصبي ، عدم التخلص من البروتينات المعيبة ، الإجهاد التأكسدي ،الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا و الموت الخلوي المبرمج.
تتوفر حاليًا العديد من النماذج الحيوانية القائمة على السموم العصبية لمرض شلل الرعاش. من بين هؤلاء ، اجتذب نموذج شلل الرعاش المستحث بمادة ”الروتينون” اهتمامًا كبيرًا في السنوات الأخيرة. ”الروتينون” هو مبيد حشري مستخرج من نباتات البقول ، يمنع على وجه التحديد مركب الميتوكوندريا I ويدمر الخلايا العصبية الدوبامينية التي تنتج اضطرابًا سلوكيًا يشبه شلل الرعاش. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر نفس النموذج تكوين شوائب داخل السيتوبلازم لبروتين ”الألفا سينوكلين”، مما يجعل ”الروتينون” واحد من أفضل المواد الكيميائية التى يمكن إستخدامها لإحداث أعراض مشابهة لمرض الشلل الرعاش تجربيا.
يعتبر ”ديوسمين” فلافون حمضي له تأثيرات مضاد للأكسدة، مضادة للإلتهابات و مضادة لموت الخلايا في كثير من النماذج التجريبية. و من معروف جيداً عنه أن له تأثير في تعزيز قوة النبضة الوريدية و التصريف اللمفاوي مع قمع فرط نفاذية الأوعية الدموية الشعرية. و من المثير للإهتمام ان ”ديوسمين” له تأثيرات مفيدة و متنوعة في الكثير من الامراض مثل الداء السكري، ضعف الذاكرة الناجم عن إصابات الدماغ الرضحية والضعف الإدراكي الناجم عن السكوبولامين في الفئران .هذا بالاضافة إلى قدرته على التقليل من ترسب ”الأميلويد بيتا” فى الفئران المعدلة وراثياً لمرض الزهايمر. علاوة على ذلك ، أظهرت الدراسات قدرة ”ديوسمين” على تخفيف السلوك الشبيه بالفصام لدى الفئران وتخفيف الخلل المعرفي الناجم عن مبيدات الأعشاب الباراكوات. هذا يدل على أن
” ديوسمين ” له تأثير وقائى محتمل على المخ. لذا تهدف الدراسة الحالية إلى إكتشاف التأثير الوقائي العصبي المحتمل لمركب ” ديوسمين ” فى الفئران المصابة بمرض الشلل الرعاش المحدث تجربياً بواسطة ”روتينون”. بالاضافة الى دراسة آلية هذا التأثير عن طريق دراسة علامات للالتهاب العصبي ، الأكسدة والموت الخلوي المبرمج.
أ( الدراسة المبدئية:
أولاً ، تم إجراء دراسة أولية لتقييم الجرعة الواقية من ” ديوسمين ” لمرض الشلل الرعاش وختيار الجرعة الأكثر فاعلية ، والتي تم استخدامها بعد ذلك في الدراسة الآلية. تم تقسيم الجرذان البالغة من الذكور التي يتراوح وزنها بين 200 و 250 جرام بشكل عشوائي إلى خمس مجموعات على النحو التالي:
تلقت المجموعة 1 (المجموعة الضابطة): 0.5٪ كربوكسي ميثيل السليلوز)بالفم) ، ثم زيت عباد الشمس (تحت الجلد) لمدة 4 أسابيع.
تلقت المجموعة 2 (المجموعة المريضة): 0.5٪ كربوكسي ميثيل السليلوز )بالفم) ، ثم ”الروتينون” (2 مجم / كجم / يوم) لمدة 4 أسابيع.
تلقت المجموعة من 3 إلى 5 (المجموعات المعالجة) : ” ديوسمين” (50 و 100 و 200 ملجم / كجم ، بالفم) ثم ” الروتينون” (2 ملجم / كجم / يوم ، تحت الجلد) لمدة 4 أسابيع.
تلقت المجموعة 6 (مجموعة الدواء فقط): ” ديوسمين” (200 ملجم / كجم ، بالفم) ، ثم زيت عباد الشمس (تحت الجلد) لمدة 4 أسابيع.
وقد أظهرت نتائج هذه الدراسة المبدئية الآتى:
- تسبب تناول ”الروتينون” في حدوث ضعف حركي، بطء و صلابة الى جانب نقصان وزن الجسم فى الجرذان . كما تم الكشف عن الضرر النسيجي للدماغ المتوسط والمخطط وكذلك زيادة في نسبة الخلايا العصبية المتدهورة. علاوة على ذلك ، أظهرت الفئران المعالجة بالروتينون انخفاضًا في التفاعلية المناعية لبروتين ”تيروزين هيدروكسيلاز” في كل من المادة السوداء والدماغ المخطط.
- لم تظهر الجرذان المعالجة بال”ديوسمين” (50 و 100 مجم / كجم ) أي فرق معنوي عن تلك التي أعطيت الروتينون فقط في معظم القياسات التي تم فحصها.
- من ناحية أخرى ، كان ”ديوسمين” (200 مجم / كجم) قادرًا على تحسين التشوهات الحركية وفقدان وزن الجسم للجرذان. بالإضافة إلى ذلك أستطاع استعادة البنية النسيجية الطبيعية للدماغ المتوسط والمخطط. إلى جانب، ان”ديوسمين” (200 مجم / كجم) زاد من التفاعلية المناعية لبروتين ”تيروزين هيدروكسيلاز” في كل من المادة السوداء والدماغ المخطط.
ب) الدراسة الآلية:
بناءً على النتائج السابقة، تم اختيار جرعة ”ديوسمين” (200 مجم / كجم) لاستخدامها فى الدراسة الآلية، حيث تم تقسيم الجرذان إلى أربع مجموعات ، على النحو التالي:
تلقت المجموعة 1 (المجموعة الضابطة): 0.5٪ كربوكسي ميثيل السليلوز)بالفم) ، ثم زيت عباد الشمس (تحت الجلد) لمدة 4 أسابيع.
تلقت المجموعة 2 (المجموعة المريضة): 0.5٪ كربوكسي ميثيل السليلوز )بالفم) ، ثم ”الروتينون” (2 مجم / كجم / يوم) لمدة 4 أسابيع.
تلقت المجموعة 3 (المجموعة المعالجة) : ” ديوسمين” (200 ملجم / كجم ، بالفم) ، ثم ”الروتينون” (2 ملجم / كجم / يوم ، تحت الجلد) لمدة 4 أسابيع.
تلقت المجموعة 4: ” ديوسمين” (200 ملجم / كجم ، بالفم) ، ثم زيت عباد الشمس (تحت الجلد) لمدة 4 أسابيع.
النتائج يمكن ايجازها في التالي:
- أدى العلاج ب”الروتينون” لمدة 4 أسابيع إلى زيادة التفاعلية المناعية لبروتين ”الألفا سينوكلين” في كل من الدماغ المتوسط والمخطط. كما تسبب في موت الخلايا المبرمج حيث أدى الى زيادة فى نسبة Bax / Bcl-2 . كان هذا مصحوبًا بالتهاب عصبي تم تحديده كزيادة في التفاعلية المناعية ل NF-kB بالإضافة إلى زيادة مستوى السيتوكين المسبب للالتهابات TNF-α . علاوة على ذلك تسبب ”الروتينون” في حدوث إجهاد مؤكسد يتضح من خلال زيادة فى التفاعلية المناعية لكلاً من Nrf2 و HO-1 في الدماغ المتوسط والمخطط.
- تمكن مركب ” ديوسمين” (200 ملجم / كجم) من منع تراكم بروتين ”الألفا سينوكلين” في الدماغ المتوسط والمخطط للجرذان. بالإضافة إلى ذلك ، أستطاع منع تلك التغيرات المحدثة بواسطة ”روتينون” فى الجرذان . وذلك يرجع إلى تأثيراته المضادة لإلتهاب الأعصاب،الأكسدة والموت الخلوي المبرمج. هذا يشير إلى أن” ديوسمين” لديه آثار وقائية ضد تقدم مرض شلل الرعاش المحدث فى الجرذان بواسطة ”روتينون”.
الإستنتاج:
أظهرت الدراسة الحالية الآثار المفيدة لمركب ”ديوسمين” على مرض الشلل الرعاش المحدث بواسطة ”روتينون” فى الجرذان. يمكن أن تنتمى هذه التأثيرات الإيجابية إلى قدرة ”ديوسمين” على تثبيط الالتهاب العصبي بالإضافة إلى آثاره المضادة للموت الخلوى المبرمج ومضادات الأكسدة. على الرغم من ذلك ، لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من البحث لإجراء مزيد من التحقيق في مسارات الإشارات الجزيئية والخلوية المعنية. بناءً على نتائج هذه الدراسة ، قد يكون ”ديوسمين” مرشحًا لمنع تفاقم مرض الشلل الرعاش.