الفهرس 
AbstractOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 231 |  |  |
| | | from | 231 | | |
Abstract
لقد تلقت المشتقات التي يحتوي التركيب البنائي لها على حلقة البنزوثيازول إهتماما كبيرا لما تحتويه من العديد من الانشطة البيولوجية. لذلك الرسالة تشير إلى هذه الحلقة الفريده كقيادة علاجية مستقبلية لإنشاء مضادات للسرطان جديدة. في العمل الحالي ، تم دمج سلسلة جديدة من مشتقات البنزوثيازول الى هيكل البيريميدين في محاولة للحصول على أدوية جديدة ذات نشاط مضاد للسرطان جيدًا و تقليل الآثار الجانبية.
فلقد تم تصميم المركبات الجديدة نسبة إلى السمات الدوائية الأساسية لمثبطات انزيمات الإي جي أف أر ، الهير تو و الثيميديلات سينساز المعروفة على أمل تآزر نشاطهم كمضادات للسرطان. كما أنه تم إجراء العديد من التعديلات الكيمياىية على حلقة البيرميدين في أربعة مواقع مختلفة أمل الوصول إلى مشتقات ذات نشاط أعلى وسمية أقل واستكشاف الآلية المضادة للسرطان المحتملة للمركبات المصنعة.
والرسالة تتضمن الأجزاء التالية :
المقدمة :
تتضمن عرضا مرجعيا موجزا لما ورد من التراث العلمي حول بيولوجيا السرطان، مختلف الأنشطة البيولوجية لمركبات البنزوثيازول والتي تم تحضيرها من قبل وكيمياء مشتقات البنزوتيازول.
هدف البحث :
تناول هذا الجزء الهدف من البحث والأهداف الرئيسية التي توجه العمل النظري والعملي.
المناقشة :
أستعرض هذا الجزء مناقشة الطرق الكيميائية المختلفة التي تم إتباعها لتشييد المركبات الجديدة بالإضافة إلى بيانات موجزة عن توصيف هذه المركبات الجديدة.
الجزء العملي :
يتضمن هذا الجزء من الرسالة وصفا مفصلا للتجارب المعملية التي أتبعت لتشييد كافة المركبات الوسيطة و المركبات النهائية المعروفة والجديدة التي استهدفها البحث و طرق فصلها في صورة نقية والخواص الطبيعية لها .
المركبات التي تم تشييدها في هذا البحث :
مركبات وسيطة معروفة (٤ مركب) :
• ٢- كلورو- ان- (٦- ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول -٢- يل) أسيتاميد II)).
• ١, ٢,٣, ٤ تيتراهيدرو-٤- أوكسو-٦- بنزيل-٢-ثيوكسوبيرميدين-٥-كاربونيتريل (IIIa )
• ٤- أوكسو-٦- (بيريدين-٣- يل)- ٢- ثيوكسو-١, ٢,٣, ٤ –تيتراهيدروبيرميدين- ٥ - كاربونيتريل (IIIb).
• ٤- أوكسو-٦- (بيريدين-٤- يل)- ٢- ثيوكسو-١, ٢,٣, ٤ –تيتراهيدروبيرميدين- ٥ - كاربونيتريل (IIIc).
مركبات وسيطة جديدة (مركب واحد) :
• ٤- أوكسو-٦- (٤- أوكسو – ٤ اتش – كرومين -٣- يل) - ٢- ثيوكسو-١, ٢,٣, ٤ –تيتراهيدروبيرميدين- ٥ - كاربونيتريل (IIId).
مركبات نهائية معروفة (مركب واحد) :
• - ((٥-سيانو-٦-أوكسو-٤- فينيل – ١, ٦ - داي هيدروبيرميدين-٢- يل) ثيو) - إن – (6- ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – 2 – يل) أسيتاميد .(IVa)
مركبات نهائية جديدة (عددها ٣٢ مركب) وغير موجودة بالتراث:
• ٢- ((٥ – سيانو -٦ – أوكسو- ٤ – (بيريدين -٣ – يل) -١, ٦ – داي هيدروبيرميدين – ٢- يل) ثيو) – إن – (٦- ميثيل بنزو ]دي[ثيازول – ٢ – يل) أسيتاميد(.(IVb
• ٢- ((٥ – سيانو - ٦ – أوكسو- ٤ – (بيريدين -٤ – يل) -٦,١– داي هيدروبيرميدين – ٢- يل) ثيو) – إن – (٦- ميثيل بنزو ]دي[ثيازول –٢ – يل) أسيتاميد .(IVc)
• ٢- ((٥– سيانو - ٦ – أوكسو- ٤ –(٤-أوكسو- ٤ إتش – كرومين – ٣- يل) -٦,١ – داي هيدروبيرميدين – ٢- يل) ثيو) – إن – (٦- ميثيل بنزو ]دي[ثيازول – ٢ – يل) أسيتاميد .(IVd)
• ٢ – ((٢- ((٦- ميثيل بنزو]دي[ثيازول – ٢- يل)أمينو)- ٢-أوكسوإيثيل)ثيو)- ٦-أوكسو – ٤ – فينيل – ٦,١ – داي هيروبيرميدين -٥ – كاربوكسيلك أسيد (V).
• ٢-((٥ – سيانو -١- ميثيل – ٦- أوكسو -٤- فينيل -٦,١ - داي هيدوبيرميين -٢- يل)ثيو)-إن-(٦-ميثيل بنزو]دي[ثيازول-٢-يل)أسيتاميد (VIa).
• ايثيل ٢- (٥ – سيانو -٢- ((٢-((٦-ميثيل بنزو] دي [ثيازول -٢-يل)أمينو)- ٢-أوكسوايثيل)ثيو)- ٦-أوكسو-٤-فينيل بيرميدين -١ (٦ اتش) – يل)اسيتات ((VIb.
• ٢-((١-بنزيل-٥-سيانو-٦-أوكسو-٤-فينيل-٦,١ -داي هيدروبيرميدين-٢-يل)ثيو)-إن-(٦-ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول -٢- يل) أسيتاميد (VIc).
• ٢-((٤ - كلورو-٥- سيانو-٦-فينيل بيرميدين -٢- يل)ثيو)-إن-(٦-ميثيل بنزو]دي[ ثيازول - ٢- يل) أسيتاميد (VII).
• ٢-((٥- سيانو – ٤ – فينيل – ٦ – (فينيل أمينو) بيرميدين – ٢- يل)ثيو( – إن – (٦ – ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد .(VIIIa)
• ٢-((٥- سيانو – ٤ –))٤-ميثوكسي فينيل) أمينو – ٦ – فينيل بيرميدين – ٢- يل)ثيو( – إن – (٦ – ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد .(VIIIb)
• ٢– )) ٤–))٤-كلورو فينيل) أمينو –٥- سيانو- ٦ – فينيل بيرميدين – ٢- يل)ثيو( – إن – (٦ – ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد .(VIIIc)
• ٢– )) ٤ –))٤-أسيتيل فينيل) أمينو –٥- سيانو- ٦– فينيل بيرميدين – ٢- يل)ثيو( – إن – (٦– ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد .(VIIId)
• ٢-((٢- سيانو – ٢ –))٢-((٢- ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول -٢ – يل) أمينو)- ٢-أوكسي ايثيل) ثيو) – ٦ - فينيل بيرميدين – ٤ - يل) بنزويك أسيد (VIIIe).
• ٢-((٥- سيانو – ٤ –))٤ - نيترو فينيل) أمينو – ٦ – فينيل بيرميدين – ٢- يل) ثيو( – إن – (٦ – ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد .(VIIIf)
• ٢-((٥- سيانو – ٤ –)٤ - داي ايثيل أمينو) – ٦ – فينيل بيرميدين – ٢- يل) ثيو( – إن – (٦ – ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد .(VIIIg)
• ٢-((٥- سيانو – ٤ - مورفلينو – ٦ – فينيل بيرميدين – ٢- يل) ثيو( – إن – (٦ – ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد .(VIIIh)
• ٢-((٥- سيانو – ٤ –)٤ ميثيل بيبرازين – ١- يل) – ٦ – فينيل بيرميدين – ٢- يل) ثيو( – إن – (٦ – ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد .(VIIIi)
• ٢-((٥- سيانو – ٤ - فينوكسي – ٦ – فينيل بيرميدين – ٢- يل) ثيو( – إن – (٦ – ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد .(IXa)
• ٢-((٥- سيانو – ٤ - فينيل – ٦ – (بارا – توليلوكسي) بيرميدين – ٢- يل) ثيو( – إن – (٦ – ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد .(IXb)
• ٢-((٥- سيانو – ٤ –(داي سيانوميثيل) -٦- فينيل بيرميدين -٢- يل)ثيو) ٢- يل) ثيو( – (٦ – ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد .(Xa)
• ايثيل ٢- سيانو -٢ - (٥ – سيانو -٢- ((٢-((٦-ميثيل بنزو] دي [ثيازول -٢-يل)أمينو)- ٢-أوكسوايثيل)ثيو)- ٦ - فينيل بيرميدين - ٤ – يل) اسيتات ((Xb.
• ٢- ((٥-سيانو -٤- فينيل – ٦– ثيوكسو - ١, ٦ - داي هيدروبيرميدين-٢- يل) ثيو) - إن – (٦- ميثيل بنزو] دي[ ثيازول – ٢ – يل) أسيتاميد (XI).
• ٢ – ((٨ – سيانو – ٣- اوكسو – 7- فينيل – ٢ , ٣ – داي هيدرو ايميدازو ] ١ , ٢-سي[بيرميدين – ٥ – يل)ثيو) – ان – (٦- ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد (XII).
• ٢ – ((٨ – سيانو – 7- فينيل تيترازولو] ٥,١ -سي[بيرميدين – ٥– يل)ثيو) – ان – (6- ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد (XIII).
• ٢ – ((٤ – سيانو – ١٠- اوكسو – ٣- فينيل – ١٠ اتش – بيرميدو ] ٦,١ -بي[كينازولين – ١ – يل) ثيو) – ان – (٦- ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد (XIV).
• ٢-((٥- سيانو – ٤ - هيدرازينيل – ٦ – فينيل بيرميدين – ٢- يل) ثيو( – إن – (٦ – ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد .(XV)
• ٢ – ((٨ – سيانو – ٣- ميثيل – 7- فينيل –]١ , ٢ , ٤- تريازولو] ٣ , ٤-سي[ بيرميدين– 5 – يل)ثيو) – ان – (٦- ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد (XVI).
• ٢-((٥- سيانو – ٤ –(٣ , ٥-داي ميثيل -1 اتش-بيرازول -١-يل)) -٦- فينيل بيرميدين -٢- يل)ثيو) ٢- يل) ثيو( – (٦ – ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد .(XVII)
• ٢-((٥- سيانو – ٤ – (٣- ميثيل -5-اوكسو- ٤, ٥-داي هيدرو-١ اتش-بيرازول -١-يل)) -٦- فينيل بيرميدين -٢- يل)ثيو) ٢- يل) ثيو( – (٦ – ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد .(XVIII)
• ٢– )) ٤ –٢)) –بنزيلدين هيدرازينيل) –٥- سيانو- ٦ – فينيل بيرميدين – ٢- يل)ثيو( – إن – (٦ – ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد .(XIXa)
• ٢-((٥- سيانو – ٤ – (٢-(٤-ميثوكسي بنزيليدين) هيدرازينيل)- ٦-فينيل بيرميدين-٢-يل)ثيو)– إن – (٦ – ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد .(XIXb)
• ٢– )) ٤ –)) ٢–(٤-كلورو بنزيلدين هيدرازينيل) –٥- سيانو- ٦ – فينيل بيرميدين – ٢- يل)ثيو( – إن – (٦ – ميثيل بنزو ]دي[ ثيازول – ٢- يل) أسيتاميد .(XIXc)
الفحص الدوائي:
يشمل هذا الجزء عرضا لطرق ونتائج اختبار فعالية المركبات النهائية الجديدة و المركب النهائي المعروف كمضادات للسرطان وعددهم ٣٣ مركب:
o أولا الفحص الأولي للمركبات لاختبار سميتها للخلايا السرطانية:
أ- تم تقديم جميع المركبات النهائية المعروفة و الجديدة و عدددهم ٣٢ بالاضافة الى مركب تم تصنيعه من قبل و هو IVa إلى المعهد الوطني للسرطان(NCI) بالولايات المتحدة الأمريكية ، لفحصها في نشاطها المضاد للسرطان في المختبر على ٦٠ خلية سرطانية مختلفة.
ب- صفة عامة ظهرت مستويات مختلفة من السمية الخلوية تتراوح من النتائج السيئة إلى الممتازة تجاه الخلايا السرطانية المختلفة التي تم اختبارها بنسبة مئوية تترواح بين أقل من ١ حتى ٧٧, ٩٧ في المائة.
ت- أثبتت المركبات VIIId و VIIIi انها اكثرهم تأثيرا و فاعلية تجاه العديد من الخلايا السرطانية.
ث- فيما يتعلق بحساسية الخلايا الفردية ، عرضت خلايا سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NCI-H522) و سرطان الجلد(UACC-6) وسرطان الجهاز العصبي الدماغي (SNB-75) و السرطان الكلوي (UO-31) حساسية مميزة تقريبا لجميع المركبات التي تم اختبارها.
ج- كما انه الجدير بالذكر الإشارة إلى ان سرطان الثدي (T47D) أظهر حساسية شديدة لمركبي VIb , VIIIf بتثبيط نمو الخلية السرطانية و قتلها بنسبة ٣٩, ١٥٨ و ٨٢, ١٨٠ في المائة على التوالي.
ح- لقد تم أيضا عمل دراسة للربط بين التركيب الجزيئي والنشاط البيولوجي و مقارنة المركبات الجديدة بالمركب القديم IVa و تبين ببصفة عامة ان استخدام المشتقات الامينية في مركبات VIIIa-i كان لهم اكثر تاثير مثبط لنمو العديد من الخلايا السرطانية بالاضافة إلى التاثير الواسع الطيف تجاه العديد من مجموعات الخلايا السرطانية مقارنة بال IVa.
o ثانيا الفحص الكمي لسمية الخلايا:
أ- قد تم اختيار المركبات الأكثر نشاطًا على خطوط الخلايا السرطانية المعروفة بإفراز إنزيمات الأي جي أف أر و الهير 2 لقياس التركيز اللازم لتثبيط نمو الخلايا السرطانية المختارة بنسبة ٥٠ في المائة معتمدا على قياس اللون الناتج من اختزال صبغة التيترازوليام و مقارنة النتائج بعقار الإيرلوتينيب كمرجع دوائي.
ب- لذلك تم اختيار مركبات VIIId و VIIIh تجاه A549 (سرطان الرئة) ، VIIId و IXa,b تجاه HCT-116(سرطان القولون) ، مركبات VIIIId و VIIIg-i تجاه PC3 (سرطان البروستاتا) ، IVd و VIIIIh و VIIIi تجاه MCF7 و VIIId و VIIIi و XVII تجاه MDA-MB-231 (سرطان الثدي) لقياس سميتها و معرفة ال IC50 ومقارنتها بعقار الايرلوتينيب.
ت- أوضحت النتائج أن مركبات VIIIh ، VIIId ، VIIIi ، IVd و XVII كان لها أفضل التأثير على الخلايا السرطانية A549 ، HCT-116 ، PC3 ، MCF7 و MDA-MB-231 على التوالي مقارنة بعقار الايرلوتينيب.
o ثالثا المقايسات الإنزيمية المثبطة المعملية:
أ- للكشف عن الآلية المضادة للسرطان للمركبات الاكثر فاعلية من خلال الفحص الكمي لسمية الخلايا، فقد خضعت مركبات IVd ، VIIId ، VIIIh ، VIIIi و XVII إلى قياس فاعليتهم على تثبيط انزيمات الاي جي اف ار و الهير ٢ و الثايميديلات سنساز معمليا و استخدام المرجعين الدوائيين اللابيتينيب و ٥ فلورو يوراسيل.
ب- كانت النتائج المعملية متوافقة مع نتائج الفحص الكمي السمي للخلايا السرطانية.
ت- تم تحديد المركبين IVd و XVII كمثبطات مزدوجة قوية لانزيمي الاي جي أف أر و الهير ٢ مقارنة بعقار اللابيتينيب.
ث- بشكل عام كان مركب IVd أقضل الخمس المركبات التي تم اختبارها معمليا مشابها لدراسات الإرساء في تحقيق تثبيط الثلاث انزيمات معمليا مقارنة بالمرجعين الدوائيين اللابيتينيب و ال ٥ فلورو يوراسيل .
o رابعا آلية النثبيط الخلوي للخلايا:
أ- لمزيد من الدراسة ، تم اختيار مركبات IVd و VIIId و VIIIi لمعرفة تأثيرها على دورة الخلية و تحريض الأستماتة للخلايا السرطانية MCF7 و HCT-116 و MCF7 على التوالي ، حتى يتم من خلاله توضيح آلية المركبات الفعالة على تثبيط تكاثر الخلايا السرطانية الموضحة سابفا من الفحص الكمي لسمية الخلايا السرطانية .
ب- قد أحدثت المركبات المختارة الموت المبرمج للخلايا السرطانية و أوقفت دورة الخلية في المرحلة M/G2.
o خامسا دراسات الإرساء القائمة على الفحص الظاهري:
أ- لقد تم الإرساء لجميع المركبات النهائية و عددها ٣٣ مركب بالإضافة إلى المرجعين اللابيتينيب و ٥- فلورويوراسيل تجاه المستقبلات النشطة في انزيمات الإي جي أف أر , الهير٢ و الثايميديلات سينساز مستخدمين الهياكل البلورية الموجودة على بنك بيانات البروتين و هي ٣-بوز , ٣- أر سي دي و ١-جي يو ٦ على التوالي.
ب- بشكل عام ، نجحت المركبات IVd , VIIId ، VIIIi ، VIIIi ، XVII في الحفاظ على ارتباط قوي، وأفضل تفاعل ووضع ربط مماثل للأنزيمات الثلاثة ولكن مع توجهات مختلفة بالمقارنة مع اللابيتينيب و٥- فلورويوراسيل.
ت- قد حقق المركب IVd أفضل النتائج حيث أنه كان قادرا على التفاعل بقوة مع مستقبلات الإنزيمات الثلاثة و ذلك من خلال القيام بعدد من التفاعلات المثيرة للإهتمام بالإضافة إلى تحقيق درجات طاقة قليلة مقارنة بالمراجع اللابيتينيب و ٥- فلورويوراسيل
المراجع:
هذا الجزء يشتمل على قائمة الدوريات والمجلات العلمية التي تم إدراجها في الرسالة ويبلغ عددها ٢٢٢ مرجعا تغطي الفترة من ١٩٥٠ إلى ٢٠٢٠.