الفهرس 
introductionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 242 |  |  |
| | | from | 242 | | |
Abstract
السرطان هو مرض يهدد الحياة وأحد الأسباب الرئيسية للوفاة. على الرغم من توافر مجموعة من العلاجات التي تعتمد على العلاج الكيميائي والجراحة والعلاج الإشعاعي ، إلا أنها ذات فعالية محدودة. علاوة على ذلك ، ترتبط الأدوية الحالية المضادة للسرطان بآثار جانبية ضارة و خطيرة. ومن ثم ، ركزت العديد من المشاريع البحثية على تطوير علاجات كيميائية جديدة ذات تأثيرات جانبية ضئيلة على خلايا الانسان. أصبحت العلاجات المستهدفة واحدة من المبادئ البارزة لتصميم وتطوير الأدوية في الوقت الحاضر لمكافحة السرطان.
كما أصبح الإيماتينيب (Gleevec، STI571) واحدا من الأدوية المستهدفة الأكثر شعبية التي وافقت عليها إدارة الأغذية والعقاقير لعلاج سرطان الدم النقوي المزمن (CML) وكذلك أنواع مختلفة من السرطان. وقد ثبت أن الإيماتينيب له دور محتمل في علاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر الإيماتينيب تثبيط لجميع الخلايا السرطانية للقولون. في الواقع ، يمتلك الإيماتينيب آليات متعددة لمكافحة السرطان ، وأهمها أنه يعمل كمثبط لانزيم التيروزين كيناز خاصة ضد Bcr-Abl. لسوء الحظ ، واجه الإيماتينيب مقاومة لدى مرضى CML ، بسبب طفرة نقطية في مجال كيناز Bcr-Abl مما يؤدي إلى اضطراب في موقع ربط الإيماتينيب على التيروزين كيناز. ونتيجة لذلك ، أدت الأبحاث المكثفة إلى إنتاج الجيل الثاني من مثبطات التيروزين كيناز (TKIs) مثل dasatnib و nilotinib و bosutinib و ponatinib التي أظهرت مقاومة أقل.
على الرغم من أن العديد من الشركات أصدرت مثبطات جديدة للتيروزين كيناز (TKIs) في السوق ، إلا أن الإيماتينيب لا يزال يمثل العلاج الأول لعلاج السرطان. من المثير للدهشة أن نشاط مكافحة الورم إيماتينيب أعرب عن آلية أخرى متطورة ؛ فانه لديه القدرة على قمع مستوى فسفرة CrKl. وعلاوة على ذلك ، فقد اوقف دورة الخلية في مستوى Go / G1 للخلايا K562 ونشط بشكل كبير caspase-3 جنبا إلى جنب مع ركائز PARP وبالتالي فقد أدى الى موت الخلايا المبرمج.
تهدف الدراسة الحالية لتصميم ”سلسلتين” من نظائر الإيماتينيب لتعمل كمضادات للأورام. بعد ذلك تم الانتهاء من تصنيع المركبات المصممة وتم التأكد من المركبات من خلال مختلف البيانات الطيفية والتحاليل الدقيقة.
في اطار البحث عن آلية عمل المركبات كمضادات للسرطان تم إجراء دراسات بيولوجية مختلفة. فقد قمنا بالتحقق من نشاط المركبات من خلال فحصها في المختبر ضد انزيمان الكيناز Bcr-Abl و Ck-1 من خلال شركة BPS Bioscience باستخدام تركيز 10 ميكرومتر. لم تظهر المركبات فاعلية ضد تلك الإنزيمات ومن ثم تم إجراء دراسة محاذاة المجال لمعرفة الأسباب. بالإضافة إلى ذلك ، تم أجراء فحص لتقييم نشاط المركبات كمضادات لتكاثر خلايا الرئة (A549) السرطانية وخلايا سرطان القولون (Caco). أظهرت المركبات نشاط عالى كمضادات للسرطان ( IC50 = 0.14-5.07 ميكرومتر) . كذلك ،قمنا باخذ ثلاثة مركبات من الأكثر نشاطا (24a, 31b and 39a) و خضعوا لفحص ضد دورة الخلية والمقايسات اللونية لانزيم caspase-3.
وأخيرًا ، تم أيضًا إجراء دراسات شاملة للنمذجة الجزيئية بما في ذلك
ADMET, Molecular Modeling and 3D-QSAR based pharmacophore
لتفسير نشاط للمركبات ضد الاورام و ربط هذا النشاط بالسمات الكيميائية الأساسية داخل هيكلها.