الفهرس 
ch1Only 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 187 |  |  |
| | | from | 187 | | |
Abstract
الملخص العربى
عن الرسالة المقدمة من الصيدلانية هدى صبحى إبراهيم
المعيدة بكلية الصيدلة-جامعة عين شمس
للحصول على درجة الماجستيرفى العلوم الصيدلية- كيمياء صيدلية
تمثل الإصابة بفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي C إحدى مشكلات الصحة العالمية، حيث أن معدلات الإصابة تمثل أكثر من 3% من إجمالي سكان العالم، ومع عدم توافرعلاج آمن وفعال للفيروس فقد أصبح البحث عن عقاقير متخصصة جديدة للقضاء على الفيروس ضرورة ملحة.
لقد ساعدت دراسة دورة حياة فيروس الالتهاب الكبدي C والجينوم الخاص به على تحديد الأهداف الدوائية المحتملة ومن أهم هذه الأهداف هو إنزيم البروتياز NS3/4A وذلك لدوره الأساسي في عملية تكاثرالفيروس وكذلك فإن العديد من مثبطات هذا الإنزيم قد أثبتت فاعليتها أثناء الاختبارات الإكلينيكية التي تم إجرائها على بعض مرضى الالتهاب الكبدي. ولهذا فقد أقبلنا على اختيار إنزيم البروتياز NS3/4A كهدف لهذه الدراسة.
في هذه الدراسة، تم تصميم سلسلتين من مماثلات اللاببتيدات كمثبطات لإنزيم البروتيازNS3/4A، ثم تم تشييد هذه المركبات وتقييم فاعليتها المضادة لفيروس الالتهاب الكبدي C.
الرسالة المقدمة تتضمن الأجزاء التالية:
1-المقدمة:
يتضمن هذا الفصل دراسة لفيروس التهاب الكبد سي و تشمل دراسة الجينوم ، دورة الحياة ، والطرق المختلفة للاصابة بهذا الفيروس وأيضا طريقة تكاثر الفيروس. كما استعرض هذا الجزء بعض العقاقير المستخدمة فى العلاج و أخرى قيد البحث استنادا الى بعض المستقبلات
الموجودة فى فيروس الكبد الوبائى مع التركيز على إنزيم البروتيازNS3/4A و استعراض واسع النطاق على مثبطات لإنزيم البروتيازNS3/4A والاستراتيجيات المستخدمة في تصميمها.
2-الأهداف المرجوة من البحث:
الهدف من هذه الدراسة هو تصميم بعض مركبات البنزوثيازول كمثبطات لإنزيم البروتيازNS3/4A الموجود فى فيروس الكبد الوبائى )سى .( مدعمة بدراسة محاكاة باستخدام النمذجة الجزيئية. بناء على هذا التصميم تم تحضير24 من المركبات الجديده المستهدفة:
VIa-d , VIIa-d , VIIIa,b , IX a-f , XIa,b , XIIa,b , XIIIa,b , XVIa,b .
بناء على المخططات الكيميائىة (1-4).
3- المناقشة النظرية للجزء العملى :
يشمل هذا الجزء المناقشة النظرية للخطة البحثية متضمنا دراسة النمذجة الجزئية، التشييد والتقييم البيولوجي للمركبات المستهدفة .
أ-الكيمياء
تم فى هذا الجزء استعراض الطرق المختلفة المذكورة فى التراث والتى تم الاعتماد عليها فى تحضير المركبات الوسيطة المعروفة والجديدة وعددها 24 مركبا نهائيا جديدا مع نبذه بسيطه عن طرق التأكد من التركيب البنائى للمركبات بالدراسه الطيفيه.
ب - دراسة النمذجة الجزيئية
وقد اعتمد التصميم على دراسة النمذجة الجزيئية باستخدام الاسلوب المباشرللنمذجة الجزيئية باستخدام برنامج ديسكفرى ستوديو لعمل ارساء للمركبات المختلفة داخل المستقبل المطلوب.
4-الجزء العملى:
يتناول هذا الجزء الطرق المستخدمة فى تحضير المركبات المختلفة وعددها 24 مركبا بالاضافة الى المواصفات الخاصة بكل تفاعل. كما تم اثبات التركيب البنائى للمركبات الجديدة عن طريق الاشعة تحت الحمراء و طيف الكتلة و الرنين النووى المغناطيسى لنواة الهيدروجين والكربون و التحليل الدقيق للعناصر.
جزء التشييد ينتضمن الآتي:
تحضيـر المركبـات الأوليـة و الوسيـطة الغير متوفرة والمعروفة فى المراجـع العلمـية كالآتـى:
• 4-4(أسيتاميدوفينيل)-4-أوكسوبيوتيريك أسيد ( I).
• 4-4(أمينوفينيل)-4-أوكسوبيوتيريك أسيد( II ).
• إيثيل 4-(4-امينوفينيل)-4-اوكسوبيوتانوات( III ).
• 6- كلورو-1,3- بنزوثيازول-2-أمين )IVa(.
• 6- ميثوكسى-1,3- بنزوثيازول-2-أمين (IVb).
• 2- كلورو-إن-(6-كلوروبنزوثيازول-2-يل)أسيتاميد (Va).
• 2- كلورو-إن-(6- ميثوكسى بنزوثيازول-2-يل)أسيتاميد (Vb).
• 2- سيانو-إن-(6- ميثوكسى بنزوثيازول-2-يل)أسيتاميد (XIV).
كما تضمنت الدراسة تحضير المركبات الوسيطة التالية والغير معروفة مسبقا :
• 1-(6-كلوروبنزوثيازول-2-يل)-3-(2-كلوروإيثيل)يوريا (Xa).
• 1-(6- ميثوكسى بنزوثيازول-2-يل)-3-(2-كلوروإيثيل)يوريا (Xb).
• 3- أمينو-3-(هيدروكسى إمينو)-إن-(6-ميثوكسى بنزوثيازول-2-يل)بروبان أميد (XV) .
بالاضافة الى ما سبق تتضمن الدراسة ايضا تحضير المركبات النهائية الجديدة التالية
• 4-(4-(2-(6-كلورو بنزوثيازول-2-يل أمينو)-2-أوكسوإيثيل أمينو) فينيل)-4-أوكسوبيوتانويك أسيد (VIa).
• 4-(4-(2-(6-ميثوكسى بنزوثيازول-2-يل أمينو)-2-أوكسوإيثيل أمينو) فينيل)-4-أوكسوبيوتانويك أسيد. (VIb)
• إيثيل4-(4-(2-(6-كلورو بنزوثيازول-2-يل أمينو)-2-أوكسوإيثيل أمينو) فينيل)-4-أوكسوبيوتانوات (VIc).
• إيثيل4-(4-(2-(6-ميثوكسى بنزوثيازول-2-يل أمينو)-2-أوكسوإيثيل أمينو) فينيل)-4-أوكسوبيوتانوات (VId).
• إيثيل2-(2-(6-كلوروبنزوثيازول-2-يل أمينو)-2-أوكسوإيثيل أمينو)-3- فينيل بروبانوات (VIIa).
• إيثيل2-(2-(6-ميثوكسى بنزوثيازول-2-يل أمينو)-2-أوكسوإيثيل أمينو)-3- فينيل بروبانوات (VIIb).
• إيثيل2-(2-(6-كلوروبنزوثيازول-2-يل أمينو)-2-أوكسوإيثيل أمينو)-3-(4-هيدروكسى فينيل)بروبانوات (VIIc).
• ميثيل2-(2-(6-كلوروبنزوثيازول-2-يل أمينو)-2-أوكسوإيثيل أمينو)-3-(1إتش-إندول-3-يل)بروبانوات (VIId).
• 2-(2-(6-كلوروبنزوثيازول-2-يل أمينو)-2-أوكسوإيثيل أمينو)-3-(4-هيدروكسى فينيل)بروبانويك أسيد (VIIIa).
• 2-(2-(6-كلوروبنزوثيازول-2-يل أمينو)-2-أوكسوإيثيل أمينو)-3-(1 إتش-إندول-3-يل)بروبانويك أسيد (VIIIb).
• إن-(6-كلورو بنزوثيازول-2-يل)-2-(4- سلفامويل فينيل امينو)اسيتاميد (IXa).
• إن-(6-ميثوكسى بنزوثيازول-2-يل)-2-(4- سلفامويل فينيل امينو)اسيتاميد (IXb).
• إن-(6-كلورو بنزوثيازول-2-يل)-2-(4-(إن-إسيتيل سلفامويل)فينيل امينو)اسيتاميد(IXc).
• إن-(6-ميثوكسى بنزوثيازول-2-يل)-2-(4-(إن-إسيتيل سلفامويل)فينيل امينو)اسيتاميد (IXd).
• إن-(6-كلورو بنزوثيازول-2-يل)-2-(4-(إن-بيرميدين-2-يل سلفامويل)فينيل امينو)اسيتاميد .(IXe)
• إن-(6-ميثوكسى بنزوثيازول-2-يل)-2-(4-(إن-بيرميدين-2-يل سلفامويل)فينيل امينو)اسيتاميد (IXf).
• ميثيل2-(2-(3-(6-كلورو بنزوثيازول-2-يل)يورييدو)إيثيل أمينو)-3-(1 إتش-إندول-3-يل)بروبانوات (XIa).
• إيثيل2-(2-(3-(6-ميثوكسى بنزوثيازول-2-يل)يورييدو)إيثيل أمينو)-3-(4-هيدروكس فينيل)بروبانوات (XIb).
• 2-(2-(3-(6-كلوروبنزوثيازول-2-يل)يورييدو)إيثيل أمينو)-3-(1 إتش-إندول-3-يل)بروبانويك أسيد (XIIa) .
• 2-(2-(3-(6-ميثوكسى بنزوثيازول-2-يل)يورييدو)إيثيل أمينو)-3-(4-هيدروكسى فينيل)بروبانويك أسيد (XIIb) .
• إن-((4-((2-(3-(6- ميثوكسى بنزوثيازول-2-يل)يورييدو)إيثيل)أمينو)فينيل)سلفونيل)أسيتاميد (XIIIa).
• 4-((2-(3-(6-كلورو بنزوثيازول-2-يل)يورييدو)إيثيل)أمينو)-إن-(بيريميدين-2-يل)بينزين سلفوناميد (XIIIb).
• 3-(3-(2-((6- ميثوكسى بنزوثيازول-2-يل)أمينو)-2-اوكسوإيثيل)1و2و4-أوكساديازول-5-يل)بروبانويك أسيد (XVIa ) .
• 4-(3-(2-((6- ميثوكسى بنزوثيازول-2-يل)أمينو)-2-اوكسوإيثيل)1,2,4-أوكساديازول-5-يل)بيوتانويك أسيد (XVIb).
5-المراجع العلمية:
يحتوى هذا القسم من الرسالة على المراجع العلمية العالميه التى تؤيد ما ورد فى الرسالة من معلومات وعددها 235 مرجعا تغطى الفترة من عام 1895 الى عام 2012.